Inducción del estrés oxidativo por mico y endotoxinas

Las micotoxinas y endotoxinas son toxinas naturales que suponen una grave amenaza para la producción animal debido a su impacto negativo sobre el rendimiento y la salud de los animales. Pero muchos efectos negativos están relacionados con su capacidad para inducir estrés oxidativo.  

Diferentes tipos de toxinas  

Las micotoxinas son compuestos tóxicos producidos de forma natural por ciertos tipos de hongos. Los hongos que pueden producir micotoxinas crecen en numerosos alimentos como los cereales, los frutos secos y las especias. El crecimiento del hongo puede producirse antes o después de la cosecha, durante el almacenamiento, sobre o dentro del propio alimento y a menudo en condiciones de calor y humedad. La mayoría de las micotoxinas son químicamente estables y soportan el procesamiento de los alimentos. Los síntomas generalmente conocidos son vómitos, disminución de la ingesta de pienso y del crecimiento, inmunosupresión, problemas de fertilidad y aumento de la mortalidad.

Las endotoxinas o lipopolisacáridos (LPS) son componentes estructurales de las bacterias. Forman parte de la membrana externa de las bacterias Gram negativas, que se liberan principalmente cuando las bacterias son lisadas (rotas), debido al uso de antibióticos, o por el mecanismo de defensa del organismo. El LPS consta de tres elementos estructurales (Figura 1). Uno es un componente hidrofóbico, llamado lípido A, que sirve para anclar la molécula en la membrana. El segundo es un oligosacárido central y el tercer componente es un O-polisacárido hidrofílico que se proyecta en el espacio extracelular de las células bacterianas intactas. Se conocen más de 150 variantes diferentes del tercer componente. 

Figura 1. Estructura del LPS 

Mechanisms of action

After ingestion of feed contaminated with mycotoxins, the gastrointestinal tract is the first target organ of mycotoxins. Effects on epithelial cells include, among others, changed mucus production, altered cytokine production, decreased cell proliferation and compromised intestinal barrier function. After crossing the epithelial cells, mycotoxins are taken up in the blood and transported to the liver. In the liver, mycotoxins are metabolized into secondary metabolites. Aflatoxin B1 for example is converted into Aflatoxin M1, Zearalenone (ZEA) is mainly converted into α-ZEA and β-ZEA. Although the liver is known to detoxify toxic components, the liver does not always succeed in detoxifying mycotoxins. α-ZEA for example is 100 times more toxic than the initial form. After passing the liver, mycotoxins are systemically distributed throughout the body impacting the immune system and all organs.

Endotoxins are normally not present in feed, but they are produced in the gastrointestinal tract when there is an overgrowth of Gram-negative bacteria. The physiological activities of LPS are mediated mainly by the Lipid A component of LPS. Lipid A is a powerful biological response modifier that can stimulate the mammalian immune system. LPS stimulate localized or systemic inflammation via the activation of receptors. Additionally, LPS and associated inflammation can regulate intestinal epithelial function by altering epithelial barrier integrity as well as nutrient transport and utilization

Mecanismos de acción  

La acción perjudicial tanto de las endotoxinas como de las micotoxinas tiene algunos elementos comunes. Uno de ellos es la inducción del estrés oxidativo. En condiciones normales se producen radicales libres o “especies reactivas de oxígeno” (ROS) como parte de los procesos metabólicos normales. Estas moléculas altamente inestables y químicamente reactivas son rápidamente eliminadas por el sistema antioxidante natural para evitar posibles daños. Sin embargo, cuando se expone a micotoxinas y/o endotoxinas, las concentraciones de ROS celulares superan la capacidad de los antioxidantes naturales, lo que provoca un estrés oxidativo. El exceso de ROS inducirá una reacción en cadena perjudicial que provocará graves daños en los ácidos nucleicos, las proteínas y los lípidos. Dado que estos componentes son las moléculas básicas en todos los procesos metabólicos, las ROS afectan directamente a la viabilidad de las células y, en consecuencia, a la salud y el rendimiento de los animales. El estrés oxidativo en los animales puede determinarse mediante diferentes parámetros como el tiempo de hemólisis media de las células sanguíneas (HT50), el glutatión (GSH), la glutatión peroxidasa (GSH-Px), el malondialdehído (MDA) o la actividad de la superóxido dismutasa (SOD).  

La Tabla 1 muestra el efecto de las micotoxinas sobre los niveles de estrés oxidativo en lechones. Los lechones expuestos al nivel máximo permitido en la UE de contaminación de los piensos con DON (0,9 ppm) experimentaron más estrés oxidativo, tal y como indican diferentes parámetros sanguíneos. Estos niveles más altos de estrés oxidativo resultaron en un menor consumo de pienso y crecimiento y tuvieron un efecto negativo sobre la rentabilidad. 

Tabla 1: Efecto de las micotoxinas sobre los niveles de estrés oxidativo de los lechones (Centro de investigación Agrifirm, Países Bajos)  

El HT50 es el tiempo necesario para destruir o romper el 50% de las células sanguíneas expuestas a un ataque de radicales libres, medido por el test KRL. Un HT50 más bajo indica que las células sanguíneas han sido expuestas a niveles más altos de estrés oxidativo.  
** El MDA en sangre es un producto final de la peroxidación lipídica. Los valores de MDA en sangre más altos indican un mayor estrés oxidativo  
*** En su forma reducida el glutatión puede neutralizar los radicales libres convirtiendo el glutatión en su forma oxidada. Cuanto más alta sea la relación “glutatión oxidado sobre el total de glutatión”, mayor es el estrés oxidativo al que está expuesto el animal.  

En la tabla 2 se muestra un efecto similar sobre el estrés oxidativo. La inyección de LPS produjo una reducción de las actividades de SOD y GSHPx en el yeyuno de los cerdos. Y, un mayor (P < 0,05) contenido de MDA en la mucosa yeyunal en el grupo de LPS en comparación con el grupo de control. 

Table 2. Effects of LPS injection on antioxidant enzyme activities and MDA content in jejunal mucosa of piglets (Chin et al., 2006)

a,b Different letters in one row indicate statistical significant differences (P<0.001)
*SOD (superoxide dismutase) is an antioxidant enzyme responsible for the dismutation of superoxide radicals into oxygen and hydrogen peroxide. Lower SOD values indicate lower antioxidant capacity.
** GSH-Px (glutathione peroxidase) is responsible for the reduction of hydrogen peroxide to water and oxygen. Lower values of this
enzyme equals a lower antioxidant activity
*** MDA in jejunal mucosa is an end product of lipid peroxidation. Higher MDA values indicate more oxidative stress

Función de barrera intestinal  

Tras la absorción o el contacto con las células epiteliales de las micotoxinas y endotoxinas, el tracto gastrointestinal se ve muy afecto por el estrés oxidativo. Además de los efectos negativos en todos los procesos celulares, el estrés oxidativo tiene un enorme impacto en la función barrera intestinal (Figura 2). La barrera intestinal está formada principalmente por una capa de células epiteliales cubiertas de moco. Las proteínas de las uniones estrechas forman una barrera física entre dos células epiteliales adyacentes que impiden la absorción paracelular de sustancias no deseadas, como toxinas o patógenos. El estrés oxidativo tiene un efecto negativo sobre esta función de barrera intestinal debido a la modificación de ciertas proteínas celulares. Los estudios in vitro y ex vivo que miden la resistencia eléctrica transepitelial (TEER) han demostrado que el DON y la fumonisina B1, por ejemplo, son capaces de aumentar la permeabilidad de la capa epitelial intestinal de cerdos y aves de corral. Como resultado de la disminución de la función barrera, se incrementa la permeabilidad intestinal y la probabilidad de entrada de toxinas, patógenos y antígenos presentes en el pienso. En cuanto a las endotoxinas, Aschenbach et al. (2003) utilizaron tejido monocapa de células epiteliales intestinales y concluyeron que un aumento anómalo de endotoxinas en el lumen induce a la apoptosis de las células, lo que posteriormente altera las proteína de unión estrecha zónula occludens-1, y aumenta la producción de óxido nítrico, que incrementa la permeabilidad de la mucosa. 

Figura 2. El estrés oxidativo provoca un deterioro de la función de la barrera intestinal  

Contrarrestar las toxinas  

El control de las micotoxinas comienza ya en el campo y con un buen control de calidad de las materias primas. Sin embargo, parece inevitable que las micotoxinas contaminen los piensos, como demuestran muchos estudios. Además, un buen control de calidad no evita el riesgo de las endotoxinas, que se producen de forma natural en el tracto gastrointestinal de los animales. Una estrategia de adsorción de las toxinas, de protección de la función de barrera intestinal y de ayuda al animal para hacer frente a las toxinas permite a los fabricantes de piensos y a los ganaderos evitar el excesivo estrés oxidativo causado por las mico y las endotoxinas, lo que se traduce en un rendimiento óptimo y en mayor tranquilidad. 

Especialista Agrimprove

Josep Garcia-Sirera
Product manager

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